COVID-19 đã trở thành một đại dịch toàn cầu với hàng triệu ca tử vong. Hiện nay, một số loại vaccine hiệu quả đã được chấp thuận để phòng ngừa COVID-19. Tuy nhiên, sự tiếp cận với vaccine chậm hơn sự lây lan của dịch bệnh và vaccine cũng không đảm bảo hoàn toàn khả năng miễn nhiễm khỏi SARS-CoV-2. Thậm chí, tại các quốc gia có tỉ lệ tiêm vaccine cao nhất thế giới như Israel hay Singapore, số ca nhiễm vẫn tăng cao mỗi ngày do nhiều nguyên nhân như dỡ bỏ phong tỏa quá sớm, không tuân thủ các biện pháp phòng ngừa... Do đó, nhu cầu về các thuốc kháng virus để điều trị và phòng ngừa COVID-19 vẫn rất cấp thiết. Tại Việt Nam, thuốc kháng virus Molnupiravir đang được thử nghiệm sử dụng để điều trị cho bệnh nhân COVID-19 điều trị tại nhà.
Làm giảm tải lượng virus nhanh
Molnupiravir là hợp chất kháng virus phổ rộng, được phát triển từ năm 2003 bởi Viện Phát triển thuốc Emory và công ty đổi mới sáng tạo mang tên Drug Innovation Ventures at Emory thuộc Đại học Emory (DRIVE), Georgia, Hoa Kỳ để điều trị một loại Alphavirus gây viêm não ở Châu Mỹ có tên VEEV (Venezuelan equine encephalitis virus) lan truyền bởi loài muỗi Culex spp.
Khi đại dịch COVID-19 bắt đầu, Molnupiravir được thử nghiệm tiền lâm sàng để điều trị cúm mùa trên mô hình động vật. Sau đó, dự án được mua lại bởi Công ty Ridgeback Biotherapeutics và hiện công ty này đang hợp tác với hãng Merck & Co. để tiếp tục phát triển Molnupiravir như một thuốc điều trị và phòng ngừa COVID-19.
Molnupiravir là một chất tương tự ribonucleosid kháng virus bằng cách gây ra các lỗi sao chép trong quá trình phiên mã ARN. Hiện nay, thuốc này đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng pha III trên bệnh nhân ngoại trú tại Hoa Kỳ. Tại Việt Nam, Molnupiravir cũng đang được thử nghiệm lâm sàng cho điều trị bệnh nhân COVID-19 tại nhà từ ngày 27.8. Nếu kết quả khả quan thì đây sẽ là thuốc giúp giảm được tỉ lệ chuyển nặng của bệnh nhân COVID-19 và sẽ kéo giảm tỉ lệ tử vong xuống mức thấp.
Molnupiravir đã được đệ đơn xin thử nghiệm lâm sàng có tác dụng điều trị cúm mùa vào tháng 3.2020. Khi đại dịch COVID-19 bùng phát dữ dội, đã có dữ liệu in vitro và in vivo chứng minh rằng nó đã hoạt động chống lại SARS-CoV ở người và Molnupiravir trở thành một liệu pháp tiềm năng cho việc dự phòng và điều trị COVID-19.
Trong thử nghiệm điều trị nhiễm SARS-CoV-2 in vivo, sử dụng Molnupiravir làm giảm số hạt virus lây nhiễm trong tế bào mô phổi người trên 25.000 lần sau 24 giờ và giảm 96% sau 48 giờ điều trị. Bên cạnh đó, việc sử dụng Molnupiravir để dự phòng trước phơi nhiễm giúp giảm hiệu giá virus xuống hơn 100.000 lần.
Cơ chế kháng virus của Molnupiravir đang được dần làm rõ. Thuốc làm tăng tần số đột biến ARN của SARS-CoV-2 và làm giảm sự nhân lên của virus trên mô hình động vật và ở người. Đầu tiên, RdRp sử dụng dạng hoạt động của molnupiravir là NHC triphosphat để làm chất nền thay cho cytidin triphosphat (CTP) hay uridin triphosphat (UTP) để tạo một sợi ARN lỗi. Khi RdRp tiếp tục sử dụng đoạn ARN lỗi này làm khuôn mẫu, NHC sẽ bắt cặp với A hoặc G và tạo ra các sản phẩm ARN đột biến. Giả thuyết này đã được chứng minh qua cấu trúc của phức hợp RdRp-ARN lỗi và sản phẩm ARN đột biến với sự hiện diện của NHC bắt cặp với adenin đã được chụp bằng kính hiển vi điện tử nghiệm lạnh và minh họa ở trên.
Các tác dụng phụ thường nhẹ
Do những lo ngại về khả năng gây đột biến, khả năng gây độc gen của Molnupiravir đã được đánh giá in vitro và in vivo. Trong đó, Molnupiravir âm tính với thử nghiệm cảm ứng tổn thương nhiễm sắc thể in vitro và trên chuột. Trong thử nghiệm được thực hiện với liều lượng và thời gian lớn hơn đáng kể so với sử dụng trên lâm sàng, tác động của Molnupiravir đối với tỉ lệ đột biến không khác biệt so với nhóm động vật đối chứng.
Trong thử nghiệm lâm sàng pha I (mã số ClinicalTrials.gov: NCT04392219), Molnupiravir được dung nạp tốt và không có tác dụng phụ nghiêm trọng. Dưới 50% người thử nghiệm báo cáo một tác dụng phụ, tỉ lệ các tác dụng phụ cao hơn so với nhóm dùng giả dược, và 93,3% các tác dụng phụ là nhẹ. Một người tình nguyện đã ngừng thuốc sớm do phát ban. Không có phát hiện có ý nghĩa lâm sàng nào về xét nghiệm, dấu hiệu sinh tồn hoặc điện tâm đồ.
Trong thử nghiệm lâm sàng có mã số ClinicalTrials.gov NCT04746183 đối chứng ngẫu nhiên, nhãn mở được thực hiện tại Cơ sở Nghiên cứu Lâm sàng Hoàng gia Liverpool và Broadgreen. Người tham gia nghiên cứu là bệnh nhân người lớn được điều trị ngoại trú bị nhiễm SARS-CoV-2 (xác định bằng RT-PCR trong vòng 5 ngày kể từ khi khởi phát triệu chứng) được chia ngẫu nhiên theo tỉ lệ 2:1 trong 6 nhóm tham gia (3 nhóm sử dụng molnupiravir bằng đường uống 2 lần/ngày trong 5 ngày với liều lần lượt là 300, 600, 800 mg; và 3 nhóm đối chứng).
Kết quả của nghiên cứu này được đăng trên Medrxiv.org (chưa qua bình duyệt) báo cáo Molnupiravir an toàn và dung nạp tốt. Liều 800 mg 2 lần/ngày trong 5 ngày được khuyến cáo để thử nghiệm lâm sàng phase II.
Trong báo cáo được đăng tải sớm trên Medrxiv.org, 202 bệnh nhân ngoại trú được xác nhận nhiễm SARS-CoV-2 và khởi phát triệu chứng trong vòng 7 ngày được chọn vào thử nghiệm. Người tham gia được chọn ngẫu nhiên với tỉ lệ 1:1 sử dụng Molnupiravir 200 mg hoặc giả dược; tỉ lệ 3:1 sử dụng Molnupiravir 400/800 mg hoặc giả dược, 2 lần/ngày 5 ngày.
Hoạt tính kháng virus được đánh giá là thời gian để đạt được mức độ ARN virus không thể phát hiện bằng RT-PCR và thời gian để loại trừ virus phân lập từ bệnh phẩm dịch tỵ hầu. Kết quả, virus phân lập ở nhóm sử dụng molnupiravir 800mg thấp hơn đáng kể so với nhóm dùng giả dược ở ngày thứ 3 (1,9% so với 16,7%). Ở ngày thứ 5, virus không phân lập được từ các bệnh nhân dùng molnupiravir 400 và 800 mg so với nhóm dùng giả dược (11,1%).
Tại Việt Nam, ngày 14.8, Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học quốc gia đã xét duyệt đề cương và các tài liệu nghiên cứu “Thử nghiệm lâm sàng pha II/III, ngẫu nhiên, nhãn mở nhằm đánh giá tính an toàn và hiệu quả của viên nang molnupiravir kết hợp điều trị tiêu chuẩn so sánh với điều trị tiêu chuẩn đơn thuần ở bệnh nhân nhiễm COVID-19 được xác định bằng RT-PCR, mức độ nhẹ và vừa (nghiên cứu tại bệnh viện); kết hợp chương trình sử dụng thuốc có kiểm soát tại cộng đồng (nghiên cứu tại cộng đồng)”.
Như vậy, có thể thấy, thuốc kháng virus SARS-CoV-2 vẫn là một nhu cầu cấp thiết trong phòng ngừa và điều trị COVID-19. Một số thuốc đang nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng tiếp tục ở nhiều quốc gia đã có những kết quả thử nghiệm pha II, pha III khả quan và đã được cấp phép khẩn cấp. Các thử nghiệm lâm sàng vẫn đang được tiếp tục thực hiện để đánh giá hiệu quả và tính an toàn của các thuốc kháng virus. Bên cạnh vaccine, hy vọng sự thành công của các thuốc kháng virus sẽ là một chìa khóa quan trọng để giảm diễn tiến nặng và tử vong của các bệnh nhân nhiễm COVID-19 cũng như góp phần kiểm soát đại dịch trong tương lai gần.
