Đây là lần đầu tiên nghiên cứu về phương pháp trị liệu ung thư (UT) giành giải Nobel. Năm 1990, GS J.P.Allison tìm ra một loại protein hoạt động như một chiếc “phanh”, hay gọi là “chốt kiểm soát” (checkpoint) trong hệ miễn dịch (MD). Ông chứng minh rằng “nhả phanh” giúp giải phóng các tế bào MD chống UT, từ đó đem đến kết quả tích cực trong điều trị UT ở chuột. Năm 1992, GS Tasuku tìm ra “chốt kiểm soát” thứ hai. Liệu pháp MD dựa trên khám phá của ông cũng chứng tỏ hiệu quả hạn chế tác hại của UT.
Bước ngoặt lớn
Thực ra, ý tưởng huy động hệ MD để tiêu diệt tế bào UT đã được đưa ra trước đó hơn một thập kỷ. Về cơ chế, các tế bào lympho T của hệ MD thường xuyên “tuần tra” trong cơ thể, tìm diệt các tác nhân gây bệnh. Khi tế bào T bắt đầu tấn công tác nhân có hại, hệ MD tăng sản xuất một loại phân tử ngăn chặn gây hại các mô bình thường, các phân tử này chính là các “chốt” kiểm soát MD (immune checkpoints - KSMD) và là cơ chế điều hòa âm tính của hệ MD để bảo vệ các mô. Y học đã biết, các tế bào UT “hưởng lợi” từ các “chốt” KSMD này, thoát khỏi sự tấn công mạnh nhất của tế bào T. Do đó, nếu ức chế được “chốt” KSMD, tế bào T có thể “toàn lực” tiêu diệt tế bào UT. Từ lâu, việc chữa UT đi theo hướng diệt khối u bằng phẫu thuật, hóa chất, tia xạ... thì nay, GS Allison và GS Tasuku hướng đến cơ chế ức chế phản ứng điều hòa âm tính của hệ MD - một ý tưởng mới về điều trị UT. Liệu pháp ức chế “chốt” KSMD được cho là phù hợp để điều trị nhiều loại UT khác nhau và thay đổi cách nhìn về điều trị UT. Đến nay các nhà nghiên cứu đã tìm ra những “chốt” KSMD như CTLA4, PD1, PDL1, từ đó họ đã điều chế được những loại kháng thể đơn dòng để ức chế các “chốt” KSMD nhằm đích trị UT, gọi là liệu pháp MD điều trị. Năm 2011, Cục Quản lý thực phẩm và dược phẩm Mỹ lần đầu tiên công nhận loại thuốc bào chế theo đường lối này cho điều trị UT tế bào hắc tố (loại tế bào da sản xuất sắc tố đen, nâu), mà ở Mỹ, năm 2006 có đến 111.900 ca UT loại này (melanoma) được phát hiện; ở Anh mỗi năm có khoảng 13.300 người. Đây là loại UT da ác tính nhất, được cho là do nhiều nguyên nhân như tia cực tím (ultra violet - UV), hay phát triển từ nốt ruồi, bớt sắc tố bẩm sinh... Những năm sau, các thuốc theo đường lối này được dùng điều trị UT phổi, thận, bàng quang, hodgkin lymphoma (UT hạch bạch huyết, đặt theo tên BS người Anh, Thomas Hodgkin (1798 -1866), người mô tả bệnh năm 1832) và nhiều loại thuốc tương tự đang được thử nghiệm lâm sàng giai đoạn cuối trước khi ứng dụng.
Ông Klas Karre, thành viên Ủy ban Nobel nói rằng công trình của hai GS tạo nên bước ngoặt lớn, nhờ liệu pháp này, chúng ta có thể chữa khỏi UT. GS Allison sinh năm 1948, hiện làm việc tại Trung tâm UT Anderson, ĐH Texas, từng nhiều năm nghiên cứu về cơ chế phát triển, kích hoạt thụ thể (phân tử protein trên màng hay trong tế bào chất của tế bào, nhận tín hiệu hóa học từ bên ngoài) tế bào T và là người đầu tiên tìm ra cách tách chuỗi protein phức tạp của kháng nguyên thụ thể tế bào T. Mẹ mất vì UT hạch bạch huyết khi ông 10 tuổi và việc chứng kiến người bệnh UT đau đớn cũng như sự hủy hoại toàn diện cơ thể do hóa trị, xạ trị thôi thúc ông tìm cách điều trị UT. GS Tasuku sinh năm 1942, bắt đầu nghiên cứu UT khi người bạn học qua đời vì UT dạ dày. Ông được biết đến với công trình nhận dạng phân tử các cytokine (do bạch cầu tiết ra nhưng không phải kháng thể) IL (interleukine)-4 và IL-5; phát hiện ra AID (Activation-Induced Cytidine Deaminase) - gen mã hóa men tham gia quá trình điều hòa tổng hợp và chuyển dạng kháng thể ở người, có ứng dụng quan trọng trong bệnh lý ung thư, suy giảm MD và bệnh tự miễn; nổi tiếng với công trình protein PD-1; từ năm 1984, ông làm việc ở ĐH Kyoto; từ 2017, ông là Phó Tổng giám đốc Học viện cao học Kyoto.
Hy vọng
Ở Việt Nam, thuốc MD chữa UT được Bộ Y tế cấp phép sử dụng cuối năm 2017, chỉ định cho người lớn mắc melanoma tiến triển (không thể cắt bỏ hoặc đã di căn), UT phổi không tế bào nhỏ (phát sinh từ tế bào phế nang), bàng quang; hiện đã triển khai tại các BV Ung bướu TPHCM; Chợ Rẫy; Bình Dân; BV K, Hà Nội. Trung tâm ung bướu, BV Chợ Rẫy, TPHCM có nhiều bệnh nhân UT bàng quang, UT cơ quan vùng đầu, cổ... đang tình nguyện thử nghiệm loại thuốc này trong những dự án nghiên cứu đa quốc gia. Ngày 8.10, BV K cho biết, bệnh nhân Việt Nam đã tham gia thử nghiệm lâm sàng các thuốc MD từ 3, 4 năm trước, đến nay đã có gần 50 bệnh nhân điều trị theo liệu pháp này ở BV K. Trong đó, một bệnh nhân melanoma vào viện đã không đi lại được, tổn thương di căn lan tràn phần mềm dưới da và xương. Sau dùng thuốc, khối u nguyên phát (khởi đầu) giảm kích thước, các ổ di căn dưới da biến mất, tổn thương xương giảm nhiều, đi lại được, song sau 8 tháng bệnh tăng nặng dù vẫn tiếp tục liệu pháp. Trường hợp khác là bệnh nhân UT phổi, đã hóa trị, xạ trị song khối u vẫn to ra, được dùng thuốc MD, hiện bệnh nhân vẫn sống sau 7 tháng. Một bệnh nhân UT phổi đã di căn, giai đoạn cuối, tiên lượng chỉ sống thêm khoảng 4, 5 tháng, đến nay, vẫn tồn tại sau hơn một năm dùng thuốc. Các BS ghi nhận ở giai đoạn UT muộn, thuốc giúp giảm kích thước khối u, giảm số lượng tế bào UT, kìm hãm bệnh tiến triển song vẫn không phải là thuốc chữa khỏi. Tuy nhiên, thời gian sống kéo dài đáng kể, trước đây khi melanoma đã di căn, chỉ sống thêm vài tháng thì nay có thể sống vài năm và đây đã là điều rất ngoạn mục. Tháng 8.2015, cựu Tổng thống Mỹ, Jimmy Carter 91 tuổi, melanoma giai đoạn 4, di căn gan, não, sau ba tháng điều trị thuốc MD không còn dấu vết bệnh, hiện đã 94 tuổi.
Không phải mọi loại UT đều có thể dùng phương pháp này, chỉ định nhiều nhất là melanoma; UT phổi; sau đến UT thận, bàng quang, UT cơ quan vùng đầu, cổ; gần đây thêm u lympho, dạ dày, thực quản, đại, trực tràng và chỉ dùng khi UT ở giai đoạn di căn? Bệnh nhân phải làm một số xét nghiệm để xác định có “chốt” KSMD hay không? nếu có mới sử dụng liệu pháp MD. Ngoài ra, kết quả điều trị cho thấy không phải bệnh nhân nào có “chốt” KSMD khi dùng thuốc ức chế “chốt” cũng đều hiệu quả. Thực tế chỉ khoảng 20% bệnh nhân UT nói chung dùng loại thuốc này có kết quả tốt; nhiều trường hợp phải phối hợp với hóa trị, xạ trị để tăng hiệu quả. Hiện nay, các thuốc trị UT theo cơ chế này chủ yếu tác động lên 2 loại “chốt” KSMD là CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated 4) và PD-1 (programmed cell death 1) vẫn có một tỉ lệ cao thuốc không kìm hãm được bệnh tiến triển. Ví dụ, với melanoma mà loại thuốc này có hiệu quả nhất, nếu dùng kháng thể (KT) kháng PD-1 liên tục 6 tháng, phác đồ 2 tuần/đợt, tỉ lệ bệnh không tiến triển là 47,3%, phác đồ 3 tuần/đợt là 46,4%; trong khi dùng KT kháng CTLA-4 chỉ là 26,5%. Dùng KT kháng PD-1 liên tục 12 tháng, phác đồ 2 tuần/đợt, bệnh không tiến triển là 74,1%, phác đồ 3 tuần/đợt là 68,4%; trong khi dùng KT kháng CTLA-4 là 58,2%; nghĩa là còn nhiều người dùng thuốc bệnh vẫn tiến triển. Do có rất nhiều gene tham gia quá trình sinh UT nên một loại thuốc cũng chỉ “đánh” vào một vài gene, một vài đoạn trong quá trình tiến triển UT nên phải kết hợp nhiều phương pháp, nhiều loại thuốc; quan trọng vẫn là phòng bệnh. Những thuốc này có một số tác dụng phụ, gây hậu quả giống như các bệnh tự miễn, do bạch cầu không bị kìm hãm nên hoạt động quá mức, gây viêm não, tuyến giáp, phổi, da, mạch máu... Với tỉ lệ tác dụng phụ của KT kháng CTLA-4 là 19,9% và KT kháng PD-1 từ 10,1 - 13,3%, tuy các BS có thể hạn chế những tác dụng phụ này. Chi phí điều trị của liệu pháp này rất tốn kém và hiện chưa được bảo hiểm y tế chi trả nên người bệnh phải thanh toán 100%. Giá mỗi lọ thuốc hơn 62 triệu đồng, một lần dùng 2 lọ, tốn hơn 120 triệu đồng, chưa kể phí xét nghiệm, dịch các loại...; phác đồ dùng 2 hoặc 3 tuần/lần, kéo dài 1 - 2 năm hoặc hơn tùy thuộc vào mức độ đáp ứng thuốc của bệnh nhân. Hiện hãng thuốc đã đồng ý hỗ trợ khi dùng 4 lọ chỉ trả tiền 2 lọ cho tất cả các đợt điều trị, nhưng vẫn là không thể chi trả với nhiều người.
Y học đã từng đưa ra nhiều liệu pháp trị UT như đại thực bào; sử dụng cytokine; virus tiêu khối u (oncolytic virus); hay liệu pháp MD như bạch huyết bào tiêu diệt tự nhiên; biến đổi gene của lympho T để gắn thụ thể kháng nguyên đặc hiệu u (đã giới thiệu trong bài “Mỹ cho phép biến đổi gene chữa ung thư”); sử dụng tế bào u của bệnh nhân để chế vaccine tự thân; nuôi cấy, phát triển trong ống nghiệm tế bào MD đã xâm nhập khối u của bệnh nhân và truyền lại cơ thể; KT đơn dòng trực tiếp tiêu diệt tế bào UT và nay là KT đơn dòng ức chế “chốt” KSMD. Tuy nhiên, cuộc chiến chống UT xem ra còn lắm gian lao.
